En la década de 1890, William Murdoch utiliza técnicas forenses insólitas y desconocidas para la época, incluídas las pruebas de huellas dactilares, para resolver algunos de los más horripilantes crímenes de la ciudad.
La serie, basada en las novelas de Maureen Jennings, sigue al detective Murdoch de la Policía de Toronto, quien soluciona muchos de sus casos utilizando inusuales métodos de detección para la época. Estos métodos incluyen algunos de los avances más significativos de las entonces incipientes disciplinas criminalísticas y ciencias forenses aplicadas como la reseña de las huellas dactilares (ideadas por Vucetich en Buenos Aires en 1891), la recogida de datos antropométricos y fotografías de los detenidos y presos (utilizado por Bertillon a partir de 1883), análisis a partir de manchas de sangre (distinción entre sangre humana o animal, Magnanini 1898; o distintos fenotipos o genotipos: Paul Uhlenhut) y otras técnicas de estudio científico de pruebas e indicios.
La historia real se mezcla con la ficción en Los Misterios de Murdoch, así, en muchos episodios aparecen personajes históricos como Buffalo Bill, Annie Oakley, H G Wells, Nikola Tesla, Jack London, Arthur Conan Doyle, Winston Churchill o Thomas Edison.
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